- Termo de consentimento livre e esclarecido 1 Capacidade de entender o objetivo e os riscos do estudo e de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, que inclui: (a) Aderência às exigências e restrições listadas no termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e neste protocolo. (b) Autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com as regulamentações locais e nacionais de privacidade dos pacientes).

- 2 Fornecer o TCLE por escrito, assinado e datado, antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises obrigatórias. O processo do termo de consentimento livre e esclarecido está descrito no Anexo A

- 3.  Idade, sexo 3 Idade 18 a 70 no momento da triagem.

- 4 Participantes do sexo masculino ou feminino. O uso de contracepção pelos homens ou pelas mulheres deve atender aos critérios das regulamentações locais em relação aos métodos contraceptivos para os participantes de estudos clínicos. (a) Participantes do sexo masculino: • Participantes do sexo masculino: Para IMPs genotóxicos, o participante do sexo masculino deve usar preservativo desde a inclusão, durante todo o estudo e até a última da dose de acalabrutinibe, prednisona ou rituximabe, ou 3 meses após a última dose de vincristina, ciclosporina ou doxorrubicina, o que for mais longo. Para as parceiras com possibilidade de engravidar, e não grávidas, as recomendações de contracepção também devem ser consideradas. (b) Participantes do sexo feminino: • As mulheres que não têm possibilidade de engravidar são definidas como as permanentemente esterilizadas (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa, se por 12 meses antes da data planejada de randomização (sem uma causa médica alterativa) de acordo com o seguinte: • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas em pós-menopausa se estiverem amenorreicas há doze meses ou mais após interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se apresentarem níveis de hormônios folículo=estimulante na faixa de pós-menopausa. • Mulheres ? 50 anos de idade seriam consideradas em pós-menopausa se estiverem amenorreicas há doze meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos. • As mulheres com possibilidade de engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro do sexo masculino não esterilizado devem concordar em usar uma forma altamente efetiva de controle de gravidez desde a inclusão, durante todo o estudo e 12 meses após a última dose de rituximabe ou ciclofosfamida, 6 meses após a última dose de doxorrubicina, 30 dias após a última dose de vincristina, e 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, o que for mais longo.  Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele com taxa de insucesso menor do que 1% ao ano, quando usado de forma constante e correta. A interrupção da contracepção depois desse momento deve ser discutida com o médico responsável.  A abstinência periódica (, método da tabelinha, ovulação, sintotérmico e pós-ovulação) e a retirada (coito interrompido), somente espermicidas e o método da amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.  Os preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos.  Todas as mulheres com possibilidade de engravidar devem apresentar resultado negativo para o teste de gravidez sérico na Visita 1. • Os métodos contraceptivos altamente efetivos são, entre outros: abstinência sexual (abstinência periódica, por exemplo, método da tabelinha, ovulação, método sintotérmico, método pós-ovulação), declaração de abstinência pela duração da exposição ao IMP, e retirada (coito interrompido) não são métodos contraceptivos aceitáveis], parceiro vasectomizado, Implanon®, oclusão da tuba uterina, dispositivo intrauterino/sistema intrauterino com levonorgestrel, Depo-Provera™ injetáveis, contraceptivo oral e Evra Patch™, Xulane™ ou NuvaRing®.  As mulheres com possibilidade de engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz, conforme definido previamente, desde a inclusão, durante todo o estudo e 12 meses após a última dose de rituximabe ou ciclofosfamida, 6 meses após a última dose de doxorrubicina, 30 dias após a última dose de vincristina, e 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, o que for mais longo.

- Tipo de participantes e características da doença 5 LDGCB histologicamente documentado. (a) Disponibilidade confirmada de amostra de tumor FFPE com diagnóstico suficiente (consulte a Seção 8.5.1.1) para teste de COO do laboratório central antes do primeiro ciclo de R-CHOP (dia 1 do ciclo 1).

- 6 Nenhum tratamento anterior para LDGCB, exceto esteroides anteriores e/ou pré-fase com vincristina, bem como profilaxia do SNC.

- 7 Situação de desempenho segundo o Grupo de oncologia cooperativa do leste (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0, 1 ou 2 sem deterioração nas últimas 2 semanas anteriores ao dia da primeira administração da dose. (a) ECOG 3 permitido excepcionalmente na triagem se somente atribuível ao linfoma; o participante pode ser randomizado APENAS se o ECOG reverte para 2 ou menos antes da randomização. (b) ECOG 0 ou 1 para participantes > 65 a 70 anos de idade

- 8 Pontuação no Índice prognóstico internacional (IPI) de 1 a 5. Participantes com IPI 1 devem ser estágio III ou IV de Ann Arbor (Veja Apêndice L)

- 9 Doença em estágio II, III ou IV pela Classificação Ann Arbor. (Veja Apêndice K)

- 10 Doença com captação de FDG mensurável (? 1 lesão definida como ? 1,5 cm no maior diâmetro para lesões nodais ou ? 1 cm no maior diâmetro para lesões extranodais, medidas utilizando TC com qualidade diagnóstica [ou RM] pela Classificação Lugano de 2014 [Cheson et al 2014];Veja Apêndice J).

- 11 Função adequada do órgão e da medula óssea, como segue: (a) Contagens de sangue periférico adequadas independentemente do fator de crescimento ou transfusão de apoio durante o período de triagem e na avaliação inicial, como segue: (i) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ? 1,0 × 109/l (? 1.000/µl), exceto no caso de envolvimento da medula óssea. (ii) Contagem de plaquetas ? 75×109/l (? 75.000/µl), exceto no caso de envolvimento da medula óssea, quando a contagem de plaquetas pode ser ? 50 × 109/l (? 50.000/µl). (b) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricas ? 3x limite superior normal (LSN). (c) Bilirrubina total ? 1,5 × LSN, a menos que seja diretamente atribuída à síndrome de Gilbert. (d) Depuração de creatinina estimada de ? 40 ml/min (? 60 ml/min por > 65 a 70 anos de idade), calculada pela equação de Cockcroft-Gault (usando o peso corporal atual) ou creatinina sérica ? 2 × LSN. (i) Equação de Cockcroft-Gault para homens:  CrCl = Peso (kg) x (140 – Idade) (ml/min) 72 x creatinina sérica (mg/dl) (ii) Equação de Cockcroft-Gault para mulheres:  CrCl = Peso (kg) x (140 – Idade) × 0,85 (ml/min) 72 x creatinina sérica (mg/dl)

- 12 Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) dentro dos limites normais institucionais, conforme determinada por ecocardiograma (ECO) cardíaco ou angiografia de múltipla entrada (Multiple-Uptake Gated Acquisition, MUGA).

- 13 Estar disposto e apto a participar de todos os procedimentos e avaliações exigidos neste protocolo do estudo, inclusive engolir cápsulas e comprimidos sem dificuldade.

- Quadros clínicos 1 Evidência de doença (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, inclusive hipertensão não controlada e transplante renal), na opinião do investigador, torne indesejável para o participante participar do estudo ou que possa prejudicar a conformidade com o protocolo.

- Histórico conhecido de uma diátese hemorrágica (ou seja, hemofilia, doença de von Willebrand).

- Náusea e vômito refratários ou síndrome de má absorção; doença gastrointestinal crônica, restrições gástricas ou cirurgia bariátrica, como gastroplastia; obstrução intestina parcial ou completa ou ressecção do intestino prévia e significativa que impediria a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequada do tratamento do estudo.

- Linfoma do SNC ou doença leptomeníngea conhecida.

- Linfoma mediastinal primário conhecido.

- Linfoma de células B de alto grau conhecido com rearranjos de MYC e BCL2 e/ou BCL6 (linfoma com duas ou três mutações [double-hit lymphoma, DHL, ou triple-hit lymphoma, THL]).

- Histórico pregresso de linfoma indolente ou LLC.

- Histórico ou presença de leuco-encefalopatia multifocal progressiva confirmada.

- Histórico de malignidade anterior que possa afetar a aderência ao protocolo ou a interpretação dos resultados, exceto por: (a) Histórico de carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas ou melanoma da pele ou carcinoma in situ tratado curativamente a qualquer momento antes do estudo. (b) Câncer de próstata de baixo grau de estágio inicial (pontuação Gleason 6 ou inferior, estágio 1 ou 2) sem exigência para terapia em nenhum momento antes do estudo. (c) Malignidade tratada com intenção de cura e sem presença de doença ativa conhecida durante ? 2 anos antes da randomização.

- Doença cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio, em até 6 meses antes da triagem, ou qualquer doença cardíaca de classe 3 ou 4, conforme definida pela Classificação funcional da New York Heart Association na triagem. Obs.: permite-se que participantes com fibrilação atrial assintomática e controlada durante a triagem sejam incluídos no estudo.

- Histórico conhecido de infecção por HIV.

- Infecção por tuberculose ativa (a avaliação clínica pode incluir histórico clínico, exame físico e achados radiológicos ou teste de tuberculose alinhado com a prática local).

- Qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.

- Situação sorológica refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. (a) Os participantes positivos para anticorpos contra antígeno central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisam ter resultado negativo no teste de DNA da hepatite B por PCR antes da randomização e devem estar dispostos a realizar testes de DNA por PCR durante o estudo. Participantes que forem positivos para HbsAg ou positivos no teste de DNA da hepatite B por PCR serão excluídos. (b) Participantes que forem positivos para anticorpos anti-hepatite C precisarão ter um resultado negativo no teste de RNA de hepatite C por PCR antes da randomização. Participantes positivos no teste de RNA de hepatite C por PCR serão excluídos.

- Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses antes da primeira dose de R-CHOP.

- Adicional para participantes > 65 a 70 anos de idade: (a) Stents ou angina instável até um ano antes da primeira dose de R-CHOP, hipertensão que exige mais do que uma medicação anti-hipertensiva para controlar a pressão arterial (b) Doenças pulmonares (asma, doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar obstrutiva crônica que exigiu internação hospitalar até um ano antes da primeira dose de R-CHOP ou exige o uso de oxigênio) (c) Qualquer transplante de órgãos (d) Disfunção grave de tireoide (CTCAE de grau 3 ou 4) (e) Deficiência imunológica grave (CTCAE de grau 3 ou 4) (f) Úlcera gástrica, infarto intestinal ou perfuração gastrointestinal (g) Doença mental grave (CTCAE de grau 3 ou 4)  Terapia prévia/concomitante

- Qualquer tratamento anticâncer concomitante e uso concomitante de terapia hormonal para quadros clínicos não relacionados a câncer (p. ex., terapia de reposição hormonal) são permitidos.

- Uso prévio de antraciclina ? 150 mg/m2.

- Necessitar ou estar recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas da vitamina K equivalentes; novos anticoagulantes orais (como agentes anti-Xa apixabana, edoxabana e rivaroxabana) são permitidos.

- Receber uma vacinação com vírus vivos no período de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (dia 1 do ciclo 1) ou durante o tratamento do estudo.

- Procedimento cirúrgico de grande porte (exceto colocação de acesso vascular ou para diagnóstico) ou lesão traumática significativa de acordo com o parecer do investigador no período de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo (dia 1 do ciclo 1) ou previsão de necessidade de cirurgia de grande porte durante o estudo.  Experiência concomitante/anterior em estudos clínicos

- Envolvimento no planejamento ou condução desse estudo (se aplica a equipe do patrocinador e equipe de qualquer centro de estudo).

- Participação concomitante em outro estudo clínico terapêutico ou participação em outro estudo clínico com um produto em investigação ou dispositivo médico em investigação nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo (dia 1 do ciclo 1).

- Histórico conhecido de hipersensibilidade ou reações anafiláticas a tratamentos do estudo ou quaisquer excipientes do produto. 

- Outras exclusões Parecer do investigador de que o participante não deve participar do estudo se houver probabilidade do participante não aderir aos procedimentos, restrições e exigências do estudo.

- Mulheres grávidas (confirmação por teste de gravidez positivo) ou amamentando.