Estudo multicêntrico, organizado como consórcio internacional entre países em desenvolvimento e desenvolvidos, por meio da iniciativa de membros da Sociedade Americana de Hematologia (ASH, na sigla em inglês), mostrou que por meio do networking e da educação médica é possível obter resultados promissores e, sobretudo, semelhantes, no âmbito do resultado terapêutico e da qualidade dos cuidados empreendidos em casos da onco-hematologia, em especial a leucemia promielocítica aguda (LPA), doença-alvo da pesquisa devido à sua gravidade, com elevado índice de mortalidade precoce, porém de bom prognóstico se detectada e tratada em fase inicial.

Publicado no dia 14 de janeiro na Blood Journal (fator de impacto 9.8), periódico científico de referência mundial na especialidade da ASH, o manuscrito “Improving acute promyelocytic leukemia (APL) outcome in developing countries through networking, results of the International Consortium on APL”, foi coordenado pelo pesquisador do Centro de Terapia Celular do Hemocentro de Ribeirão Preto (CTC-HRP), o hematologista Eduardo Rego, sendo o laboratório de referência o de Ribeirão Preto.

Outras sete instituições brasileiras de referência participam do Consórcio: Unicamp, Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo, Fundação Hemope (Pernambuco); Universidades Federais de São Paulo, do Paraná, Minas Gerais e Rio Grande do Sul. Os pesquisadores brasileiros envolvidos foram Raul A. M. Melo, Ricardo Pasquini, Katia Pagnano, Evando M. Fagundes, Maria de Lourdes Chauffaille, Rosane Bittencourt e Carlos S. Chiattone, também diretor da ABHH. Completam a lista México, Chile e Uruguai, além de instituições dos Estados Unidos e Europa.

Segundo Rego, que também é membro da diretoria da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), o Consórcio Internacional da LPA foi criado com o objetivo de estabelecer uma rede entre países em desenvolvimento que pudessem trocar experiências e dados de seus pacientes, e receber apoio de grupos de referência da Europa e Estados Unidos. Para tanto, foram estabelecidas diretrizes baseadas em protocolos e estudos clínicos de sucesso nos países desenvolvidos, que foram adaptadas às peculiaridades de cada uma das localidades envolvidas.

Em entrevista exclusiva* à equipe de comunicação da ABHH, o editor-chefe da Blood, Bob Lӧwenberg(foto), relatou que este estudo mostra como uma abordagem “protocolizada” do tratamento de pacientes com uma doença complexa como a LPA pode contribuir significativamente com o aumento do nível terapêutico. “A cooperação promove educação, fornece orientação prática, aumenta a consciência sobre problemas médicos e estimula o intercâmbio de conhecimento entre os especialistas”. De acordo como Lowenberg todos estes fatores, em conjunto, representam um “impacto impressionante sobre como mudar o jogo no manejo clínico deste tipo de leucemia”.

Rego aponta que o modelo e a maneira com que o estudo foi conduzido pelos pesquisadores são inéditos e, esta cooperação mostra a capacidade do Brasil em conduzir estudos clínicos de alta complexidade dentro da realidade do País, obtendo resultados semelhantes aos descritos nos países desenvolvidos. “Além disso, expõe os desafios, pontos fracos e dificuldades da promoção de ciência no Brasil, em termos de financiamento e realidade do funcionamento de sua rede pública, entre outros itens, ao mesmo tempo que o coloca num patamar diferenciado em relação aos demais países em desenvolvimento”, complementa Rego.

No período de junho de 2006 a setembro de 2010, foram acompanhados um total de 183 pacientes, sendo 122 do Brasil, 30 do México, 23 do Chile e 8 do Uruguai. Em novembro de 2011, o follow-up foi atualizado. Destes, 153 (85%) atingiram remissão completa; 27 (15%) morreram até o 30º dia de tratamento (precoce), entre o diagnóstico e a primeira avaliação morfológica da medula óssea; sendo 9 casos com óbito na primeira semana. As causas principais das mortes foram hemorragia (48,1%), infecção (25,9%) e síndromes diferenciadas (18,5%).

Rego explica que uma das conquistas obtidas com a criação da rede foi a redução em quase 50% da mortalidade precoce em pacientes com LPA em comparação aos países desenvolvidos, além de alcançar uma melhoria operacional nos controles de casos, resultando em sobrevida e sobrevida livre da doença semelhante aos relatados em países desenvolvidos.

“Uma das características dessa doença é a elevada mortalidade nos primeiros dias após o diagnóstico. Pesquisa realizada em 10 centros brasileiros, antes da formação do consórcio, observou que tal mortalidade no primeiro mês após o diagnóstico girava acima de 30%. Com a experiência e a estratégia adotada pelo Consórcio essa taxa caiu pela metade. Verificamos ser possível chegar a uma taxa de sobrevida de 80%”, afirma Rego.

Outro aspecto apontado pelos pesquisadores no resultado é o fato de a maioria das mortes durante a indução serem causadas por hemorragia, portanto é a coagulopatia associada à LPA que deve ser apontada como efeito tardio em programas de educação médica, pois pode ser combatida com a administração precoce do ácido all-trans-retinóico (ATRA) e quimioterapia, que utiliza uma classe de drogas denominada “antracíclicos”.

Existem diversos tipos dessa substância, entretanto o mais utilizado no exterior é a idarurrubicina, de elevado custo. O estudo mostrou que outra droga da mesma classe – a daunorrubicina, de menor custo e mais facilmente encontrada no mercado brasileiro – pode alcançar os mesmos resultados. “Foi uma demonstração muito clara em nossa pesquisa. Estabelecemos parâmetros entre os dois medicamentos”, aponta Rego. O especialista explica que os pacientes do consórcio usaram daunorrubicina e os resultados em termos de remissão completa foram extremamente semelhantes ao uso de idarrubicina, aplicada, por exemplo, em protocolo espanhol. (Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatía Maligna – PETHEMA)

Como a leucemia promielocitica aguda está sempre associada a alguma lesão cromossômica específica que envolva os cromossomos 15 e 17, é possível detectar um gene anômalo, formado exatamente pela fusão destes dois pontos de quebra na célula da leucemia. Com isso, é possível monitorar o tamanho da massa tumoral, utilizando-se métodos, por exemplo, de reação em cadeia de polimerase (PCR), tanto qualitativo quanto quantitativo.

“A partir deste método, conseguimos mostrar que o melhor momento para avaliarmos a resposta ao tratamento é após a segunda fase da quimioterapia (fase de consolidação – sendo a primeira a fase de indução e, a terceira, a de manutenção). Observamos que os resultados positivos após a fase de indução não previam a recaída do paciente, ao passo que resultados positivos após a fase de consolidação mostravam isso. Além disso, demonstramos, em alguns poucos casos de má evolução, a possibilidade de detectar a alteração molecular antes da recaída clínica. Com isso, conseguimos instituir o tratamento antes mesmo de o indivíduo ter uma franca recaída da doença”, expõe Rego.

*confira na próxima edição da Hemo em revista (nº 24 jan/fev/mar) a entrevista completa com o editor chefe da Blood, Bob Lӧwenberg

Concepção do Network

O Consórcio tem suas origens antes de 2005, durante curso da Escola Brasileira de Hematologia, em que esteve presente o professor Bob Lӧwenberg, coautor do estudo e à época presidente do Comitê de Membros Internacionais da Sociedade Americana de Hematologia (ASH).

Rego apresentou a Lowenberg alguns dados de estudos sobre LPA no Brasil, tanto básicos quanto clínicos, e, em retorno, obteve a seguinte resposta: “Essa é a doença-modelo que devemos escolher para testar onetworking em países em desenvolvimento”. A partir desse encontro, estabeleceu-se longo período de discussão sobre o modelo ideal a seguir, e riscos e benefícios que envolveriam a escolha de uma doença com quadro tão dramático como a leucemia promielocítica aguda.

Assim, nascia o primeiro modelo de estudo em países em desenvolvimento em forma de consórcio da história da hematologia, sobretudo com apoio da ASH. “A Sociedade mantem fortemente o compromisso com a disseminação de conhecimento por diferentes meios e a promoção de educação continuada”, afirmou Bob Lӧwenberg, que em 2013 assumiu o cargo de editor-chefe da Blood.

Coordenadores

No Brasil o coordenador foi Rego, e o laboratório de referência o de Ribeirão Preto; no México foi o Dr. Guilhermo J. Ruiz-Arguelles, em Puebla; no Chile, Maria Soledad Undurraga, em Santiago; e, no Uruguai, Lem Martinez, em Montevideo.

Financiamento

O fomento do estudo foi exclusivamente de iniciativa pública. No Brasil, o financiamento foi provido pela Fapesp e CNPq. O grupo internacional recebeu auxílio da Fundação Veronese, da Itália, grande apoiadora da iniciativa e responsável pela doação de €100 mil; no México, a Fundação para Saúde também contribuiu.

A Europa, por meio do pesquisador italiano Prof. Dr. Brunangelo Falini (Universidade de Perugia, Itália), foi responsável pela doação do anticorpo anti-PML, tornando o método praticamente gratuito, sendo apenas empreendidos valores correspondentes aos insumos e custos de laboratório.

Outro pesquisador italiano, Prof. Francesco Lo-Coco (Departamento de Biopatologia da Universidade de Tor-Vergata e Santa Lucia Foundation, Roma, Itália), montou esquema de treinamento das pessoas envolvidas no estudo.

Já o pesquisador espanhol Miguel A. Sanz, do Departamento de Hematologia do Hospital La Fe e da Vanecia University Medical School (Espanha), ajudou a desenhar o protocolo com base na experiência do grupo espanhol, tradicional neste campo.

Os Estados Unidos apoiaram com a tecnologia da informação, disponibilizando plataforma de web bastante utilizada pelos grupos multicêntricos americanos. Assim, os dados do estudo foram eletronicamente armazenados em Memphis, nos Estados Unidos. A análise estatística foi feita no Brasil e também em Harvard, Boston.

O Uruguai e o Brasil, por sua proximidade geográfica, puderam promover intenso intercâmbio de experiências, de acordo com suas realidades. Já no México, onde a medicação não é fornecida pelo sistema de saúde, o consórcio possibilitou a oportunidade de aprendizado com o sistema brasileiro a importância de se ter o ATRA – droga relativamente barata – disponível no serviço público.

Próximos passos

O estudo continua ativo, devendo ingressar ainda em 2013 outros dois países em desenvolvimento – Peru e Paraguai.

Outro fruto do consórcio internacional é a formação de um grupo brasileiro de leucemia promielocítica aguda, com o objetivo de estimular mais centros a incluírem seus pacientes. A ideia é chegar ao hematologista que não está nos bancos universitários.

O Brasil deve iniciar em breve estudo semelhante, na forma de consórcio, para a leucemia mieloide aguda, objetivando identificar o paciente de bom, mau e intermediário prognóstico, apontando respectivos tratamentos conforme a realidade dos países em desenvolvimento.

“O trabalho em conjunto dos centros brasileiros permite que tenhamos número suficiente de pacientes para traçarmos nossas próprias conclusões, de acordo com nossa realidade, não apenas no âmbito financeiro. Existem estudos mostrando que as complicações por infecção de fungos em nossos pacientes é muito maior do que o descrito nos países em desenvolvimento. Uma peculiaridade de um país tropical como o nosso. E é isso que consolidamos por meio de estudos multicêntricos deste tipo”, afirma Rego. “Além disso, o estudo poderá proporcionar ao hematologista geral, que está fora do centro acadêmico, acesso à educação médica”, conclui.

Uma das expectativas do consórcio é chamar a atenção do Ministério da Saúde para a necessidade de melhor infraestrutura para os pacientes com leucemia mieloide aguda. “São pacientes graves, o tratamento é caro, e temos carência de leitos e financiamento nesse sentido”, defende Rego.

Estimativa da LPA no Brasil

Atualmente, o único indicador de leucemias existente no Brasil é do Instituto Nacional de Câncer (Inca), que estimou, para o ano de 2012, 4.570 novos casos em homens e 3.940 em mulheres.

Entretanto, o levantamento não distingue a leucemia aguda da crônica, o que, segundo Rego, deveria ocorrer, até mesmo por conta da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), feita desta forma.

Calcula-se que cerca de 20% das leucemias mieloides agudas no Brasil seja do tipo LPA. “Mas não há estudos claros de base populacional que nos indiquem qual a incidência da leucemias mieloides agudas, categoria em que se insere a LPA”, finaliza o médico.

Créditos das imagens: ASH Divulgação / Wikipedia / ABHH Divulgação